12月8日，我國首個抗新冠病毒特效藥——安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥獲得中國藥監(jiān)局的上市批準(zhǔn)，這標(biāo)志著中國擁有的首個全自主研發(fā)并證明有效的抗新冠病毒抗體特效藥正式問世。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、全球健康與傳染病研究中心主任張林琦，是這一研發(fā)團(tuán)隊的領(lǐng)軍人物。

中國首款抗新冠病毒抗體特效藥如何用藥？療效如何？

張林琦：我們是靜脈滴注的方式，把一瓶放到生理鹽水里面，吊一個袋子一滴注就好了，輸完一瓶再輸另外一瓶，整個過程前后40分鐘。注入體內(nèi)后馬上起效，可以給身體提供很強(qiáng)的保護(hù)作用。

臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，該特效藥能夠降低高風(fēng)險新冠門診患者80%的住院率和死亡率，主要作用以治療為主。同時，抗體在人體內(nèi)可存留9至12個月的時間，對預(yù)防感染也有一定作用。這是目前全世界范圍內(nèi)抗新冠病毒特效藥中最好的治療數(shù)據(jù)。

主動組建團(tuán)隊研發(fā)抗體特效藥

2020年1月，新冠疫情剛剛暴發(fā)不久，憑著職業(yè)的敏感，張林琦帶領(lǐng)清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王新泉教授團(tuán)隊以及深圳市第三人民醫(yī)院張政教授團(tuán)隊，迅速組成了研究聯(lián)合體，目標(biāo)很明確，就是要研制抗新冠病毒的抗體特效藥。

張林琦：集中精力要研究病毒關(guān)鍵的一個部分，就是病毒表面的刺突蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，因為這個刺突蛋白對病毒來說是非常關(guān)鍵的，像小偷進(jìn)入家庭的一個鑰匙。這個門鎖實際上是我們細(xì)胞表面的另外一個蛋白，其實這個鑰匙和鎖的關(guān)系就是兩個蛋白的相互作用。我們看很多生命現(xiàn)象的實現(xiàn)都是通過蛋白與蛋白相互作用，病毒進(jìn)入細(xì)胞，也就是利用自己的蛋白才進(jìn)到人體細(xì)胞去，把細(xì)胞作為自己復(fù)制產(chǎn)生子孫萬代的渠道和基地。

抗體特效藥藥物基本原理

抗體是人體內(nèi)的天然武器。張林琦和他的團(tuán)隊的目標(biāo)，就是要找到一種或幾種超強(qiáng)抗體，能精準(zhǔn)地阻斷病毒和人體細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而抑制病毒進(jìn)入人體細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制和感染，在抗病毒和提高免疫的前提下，讓病人身體迅速得到恢復(fù)。

張林琦：我們身體被病毒感染之后產(chǎn)生很多的免疫反應(yīng)，人體產(chǎn)生了這么多的抗體，不是每一個抗體都有這個功能，打個比喻，真正具有這種功能的抗體我們管它叫中和抗體，中和病毒的活性的抗體，或者說一個軍隊里面的特種兵才有這種功能。所以篩選這些特種兵，并且把特種兵作為一個種子挑出來在體外進(jìn)行放大再輸回給病人，就可以立即起效，可以發(fā)揮阻斷病毒的作用，這就是抗體藥物最基本的原理。

記者：這個篩選的過程非常復(fù)雜？

張林琦：大海撈針，萬里挑一。

今年58歲的張林琦在國際病毒學(xué)界聲名赫赫，上世紀(jì)80年代畢業(yè)于北京師范大學(xué)生物系，后在英國愛丁堡大學(xué)分子遺傳學(xué)系攻讀博士，研究艾滋病病毒在感染者體內(nèi)突變和逃逸規(guī)律。1993年，他前往紐約大學(xué)，師從何大一教授，繼續(xù)投身艾滋病病毒研究。2007年，張林琦回到清華大學(xué)工作，主要從事艾滋病藥物與疫苗的研發(fā)，除了艾滋病之外，張林琦還曾對埃博拉病毒、寨卡病毒、薩斯和中東呼吸道冠狀病毒等高致病性病毒進(jìn)行研究。

想要選出能夠最精準(zhǔn)打擊新冠病毒的抗體，研發(fā)抗體特效藥，就必須拿到一定數(shù)量的感染者的抗體，這部分工作落在了合作伙伴——深圳市第三人民醫(yī)院張政教授團(tuán)隊的肩上。新冠疫情暴發(fā)后，深圳市第三人民醫(yī)院收治了一批新冠肺炎患者，并把這些感染者身上的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的抗體基因測序，從成千上萬個抗體中挑出來206個潛在的優(yōu)秀抗體基因，送到清華張林琦研究團(tuán)隊。

張林琦：篩選過程是一個比較復(fù)雜的過程，有了抗體的基因，我們首先要把基因回溯到蛋白質(zhì)，然后把它們排位好，進(jìn)行結(jié)合病毒表面蛋白的識別，看每一個抗體之間結(jié)合能力怎么樣。不僅僅要結(jié)合，還有看它能不能阻斷病毒進(jìn)入人體細(xì)胞，有的抗體可能有結(jié)合能力，但不具備有阻斷能力。

為什么篩選出兩個抗體？

經(jīng)過一個半月艱苦細(xì)致的實驗和甄別，2020年3月5日，張林琦和他的團(tuán)隊最終在206個抗體中，篩選甄別出兩個對新冠病毒阻斷力非常強(qiáng)大的抗體。

張林琦：當(dāng)時為什么兩個抗體，這可能還有另外深層次的原因。我的背景是從艾滋領(lǐng)域來的，我的合作伙伴也是從艾滋領(lǐng)域來的，我們隱隱覺得這個病毒不會到此罷休的。這個病毒雖然跟艾滋病病毒不是一類的，但是它也是屬于RNA作為遺傳物質(zhì)的病毒。RNA病毒天生一個特點就是容易產(chǎn)生突變。所以我們覺得要真正抑制這個病毒，靠單個抗體可能不行。所以當(dāng)時就做決定要挑兩個抗體，這兩個抗體必須要有結(jié)合的能力，中和的能力，協(xié)同的能力，具有組合拳的能力。

研發(fā)過程遭遇新冠變異株，如何應(yīng)對？

這款安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥物研發(fā)出來以后，首先在動物身上進(jìn)行了安全性和有效性試驗。此后，2020年9月，該藥在國內(nèi)人體的一期臨床研究結(jié)束，安全性得到認(rèn)證。但2020年12月，人類第一次發(fā)現(xiàn)了新冠病毒的變異株。

張林琦：當(dāng)時我們出了一身冷汗，擔(dān)憂抗體失去活性，擔(dān)憂我們組合拳的效果有很大的打折。第一個變異株去年年底在英國出現(xiàn)的時候，我們馬上就在手里進(jìn)行了遺傳突變，完全模仿了病毒突變的方式對我們抗體結(jié)合能力、中和能力、組合能力進(jìn)行了一輪評估，搞定了，沒問題，所以心里非常踏實。每次突變我們都會走同樣的過程和路徑，去評估體外的是不是失活了，是不是兩個在一起還能發(fā)揮共同作用，都會走同樣的過程或者都會走同樣的焦慮的過程，最后活力還在，能力還在，所以信心還是逐漸增加。

走出國門，接受全球的臨床試驗

正當(dāng)張林琦他們想進(jìn)一步做二期和三期的臨床研究時，由于防疫措施得當(dāng)，中國境內(nèi)已經(jīng)很難找到可用于研究的新冠病人。2020年12月，基于之前在國內(nèi)進(jìn)行的一期臨床研究成果，張林琦他們申請參加了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主辦的一個引領(lǐng)全球的臨床試驗。

張林琦：其實進(jìn)入國際舞臺的臨床研究是有很高要求的，體現(xiàn)在是一個公開透明，是一個全球范圍內(nèi)比較的基礎(chǔ)上，然后才能進(jìn)入全球的臨床研究的網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)時我們向美國國立衛(wèi)生研究院申報這個項目的時候，就展示了我們組合拳抗體在體外的優(yōu)秀的高效的抑制病毒的活性，以及我們在地壇醫(yī)院開展的人體一期臨床試驗的安全性。在競爭和評比過程中，我們是以前幾名的身份得到了美國國立衛(wèi)生研究院的認(rèn)可，所以直接進(jìn)入了國際多臨床的二期試驗。進(jìn)入了臨床試驗之后，我們主要作用就是把我們的藥品給他們進(jìn)行測試，我們不參與臨床試驗的設(shè)計，我們也不參與臨床試驗的執(zhí)行，只能由第三方進(jìn)行臨床設(shè)計、臨床評估。

按照國際慣例，組織者把新冠病毒患者分為兩組，一組接受這款安巴韋單抗/羅米司韋單抗新冠抗體特效藥的治療，另外一組只是滴注安慰劑，并且嚴(yán)格按照隨機(jī)、雙盲、對照的原則，對這款特效藥進(jìn)行國際臨床二、三期試驗，在28天的時間里，對比觀察患者的住院和死亡情況。

張林琦：隨機(jī)是什么呢，就是這些感染者符合了入組的條件，就會被分到治療組或者不是治療組，這個過程是隨機(jī)的。雙盲是什么意思呢？醫(yī)生給你這個藥，醫(yī)生也不知道給你的是藥還是一個安慰劑，病人接受的也不知道打的是藥還是安慰劑，全部都不知道。對照是什么意思？相互對照，我有一個用藥的是與沒有用藥的對照，沒有用藥的與用藥的對照。所以這是在我們臨床研究里最科學(xué)的最標(biāo)準(zhǔn)的最客觀的一個試驗方法，沒有人為因素。我們藥品提供方和美國國立衛(wèi)生研究院執(zhí)行方對所有的數(shù)據(jù)都不知道。誰知道呢？只有一個組織知道，這個組織就是為了這些臨床試驗所專門成立的數(shù)據(jù)和安全委員會。他們在執(zhí)行的過程中，會在特定的時間節(jié)點去看結(jié)果，比如說是不是你們兩個組之間有一定的差別，如果有一定的差別，這個臨床試驗就值得繼續(xù)進(jìn)行，比如就從二期變成三期。如果兩個組沒發(fā)現(xiàn)任何差別，死亡率和住院率沒有發(fā)生差別，你就會出局了。

嚴(yán)格的對比檢測之后，美國國立衛(wèi)生研究院并未向張林琦團(tuán)隊透露二期臨床試驗的結(jié)果，但試驗并未中止，美國國立衛(wèi)生研究院主持推動了該藥一個較大規(guī)模的臨床三期試驗。

張林琦：在臨床三期試驗過程中，在全世界有四大洲六個國家111個臨床試驗基地開展的這些試驗，投入了很大的人力和物力，所以您可以看到這個過程是國際標(biāo)準(zhǔn)的，實際上是最嚴(yán)格的國際標(biāo)準(zhǔn)的國際三期臨床試驗。

記者：這個數(shù)據(jù)沒出來之前，你們研究人員團(tuán)隊內(nèi)心什么感覺？

張林琦：我們特別自信的是在實驗室里挑出的抗體能力，在身體之外展示的能力，但是從實驗室出的東西只是萬里長征的第一步，真正到臨床上展示效果才是金標(biāo)準(zhǔn)，所以每走一步都會懷著無比的期待，同時又抱有無比的焦慮。

長達(dá)一年的等待

事關(guān)生命，新藥品上市前的臨床試驗從來都是一個漫長的等待過程。

記者：如果試驗終止出局，你們怎么面對呢？

張林琦：我們特別不希望這種情況發(fā)生，但是一旦發(fā)生了我們就必須接受科學(xué)，接受這個結(jié)果，從哪跌倒從哪站起來，沒什么其他的選擇。

記者：但這意味著清零，你所有前期的付出都白費了？

張林琦：歸零在科學(xué)里面經(jīng)常發(fā)生，科學(xué)家的素質(zhì)跟常人特別不一樣，就是瞄著尖端問題，在無數(shù)次被打擊、被摧毀的前提下，撣撣土、抹抹汗，繼續(xù)走，這就是基本的素質(zhì)。

2021年12月3日，在將近一年的等待時間之后，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）公布了對安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法新冠抗體特效藥的全部臨床數(shù)據(jù)。在第三期臨床試驗中，847例入組患者的積極中期及最終結(jié)果顯示，與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法能夠降低高風(fēng)險新冠門診患者住院和死亡風(fēng)險80%。截至28天的臨床終點，治療組為零死亡，而安慰劑組有9例死亡，并且其臨床安全性優(yōu)于安慰劑組。

張林琦：這天的結(jié)果實際上是非常令人激動的，證明我們當(dāng)時挑出來那兩個種子確是真正閃閃發(fā)光的兩個種子，走過這么多坎坷，在全世界多地區(qū)多種族多個變異株流行的情況下，能夠達(dá)到80%的效果，那是何等的不容易。所以對這種效果我們欣喜若狂，非常興奮、高興。

我國的這款特效藥能否應(yīng)對“奧密克戎”？

伴隨著全球科學(xué)家特效藥的研發(fā)，新冠病毒的變異也在持續(xù)。今年11月以來，新冠病毒變異株“奧密克戎”引發(fā)強(qiáng)烈關(guān)注，目前已知該病毒發(fā)生了32處刺突蛋白突變，世衛(wèi)組織將其定義為“第五種關(guān)切變異株”。面對來勢洶洶的“奧密克戎”，中國的這款特效藥是否能有效應(yīng)對？

張林琦：每當(dāng)有新的變異株出現(xiàn)，我們每次都要走合成、評估的過程，我們發(fā)現(xiàn)組合拳其中一個抗體是保持了活性，另外一個抗體失去了一部分活性，但由于我們是組合拳，兩個抗體加在一起，仍然保持著對“奧密克戎”變異株的中和能力，所以我們對于我們抗體藥物針對新出現(xiàn)的病毒的抑制能力，是抱有非常大信心的。

特效藥什么時候完全推向市場？

雖然新藥已經(jīng)被批準(zhǔn)上市，但張林琦和他的團(tuán)隊仍然處于高速運(yùn)轉(zhuǎn)的狀態(tài)。

記者：有沒有一個時間表，這個特效藥什么時候完全推向市場？

張林琦：時間表還沒有，也許可能在幾周或幾天之內(nèi)就會發(fā)生，政府的部門、監(jiān)管的部門以及相應(yīng)的技術(shù)團(tuán)隊都在夜以繼日推動進(jìn)程。

記者：當(dāng)這個特效藥可以大產(chǎn)能全面推向市場的醫(yī)療需求的時候，是否會對我們國家整個防疫政策還有方式產(chǎn)生根本的促進(jìn)和改變？

張林琦：一定會，有藥和沒藥是天壤之別。

特效藥研發(fā)團(tuán)隊后續(xù)計劃

記者：對于這個新冠特效藥，您還有什么研究計劃？

張林琦：實驗室在科技部的支持下，進(jìn)一步挖掘整個病毒和抗體相互作用機(jī)制、病毒變異規(guī)律，使得我們還在挖掘有沒有更好的抗體，有沒有備胎抗體，以防萬一將來出現(xiàn)斷崖式的降低療效。我們還在努力，讓它在有效性、廣譜性、持久性方面能夠發(fā)揮它的作用。